Hydrea 55

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DESCRIPCIÓN Hydrea C Red 28), gelatina, lactosa, estearato de magnesio, fosfato de sodio y dióxido de titanio. La hidroxiurea es un polvo cristalino, esencialmente sin sabor, color blanco. Su fórmula estructural es: FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción El mecanismo exacto por el que la hidroxiurea produce sus efectos antineoplásicos no puede, en la actualidad, se describirá. Sin embargo, los informes de diversos estudios en cultivo de tejidos en ratas y humanos apoyan la hipótesis de que la hidroxiurea causa una inhibición inmediata de la síntesis de DNA al actuar como un inhibidor de la ribonucleótido reductasa, sin interferir con la síntesis de ácido ribonucleico o de proteína. Esta hipótesis explica por qué, en determinadas condiciones, la hidroxiurea puede inducir efectos teratogénicos. Tres mecanismos de acción se han postulado para el aumento de la eficacia del uso concomitante de tratamiento de hidroxiurea con irradiación de células escamosas (epidermoide) carcinomas de cabeza y cuello. Los estudios in vitro que utilizan células de hámster chino sugieren que la hidroxiurea (1) es letal para las células S-etapa normalmente radioresistant, y (2) tiene otras células del ciclo celular en la etapa de síntesis G1 o pre-ADN donde son más susceptibles a la efectos de la irradiación. El tercer mecanismo de acción se ha teorizado sobre la base de estudios in vitro de células HeLa: parece que la hidroxiurea, por la inhibición de la síntesis de ADN, dificulta el proceso de reparación normal de las células dañadas pero no mató por irradiación, lo que disminuye su ARN tasa de supervivencia y la síntesis de proteínas han demostrado ninguna alteración. La hidroxiurea farmacocinética La absorción se absorbe rápidamente tras la administración oral. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 1 a 4 horas después de una dosis oral. Con dosis crecientes, se observan picos de concentraciones desproporcionadamente mayor y la AUC plasmática media. No existen datos sobre el efecto de los alimentos sobre la absorción de la hidroxiurea. La hidroxiurea distribución distribuye rápida y ampliamente en el cuerpo con un volumen estimado de la distribución que se aproxima el agua corporal total. Plasma a la ascitis proporciones de fluido van desde 2: 1 a 7,5: 1. La hidroxiurea se concentra en los leucocitos y eritrocitos. Metabolismo Hasta 60 de una dosis oral se convierte bajo las vías metabólicas que no están completamente caracterizados. Una vía es probablemente el metabolismo hepático saturable. Otra vía menor puede ser la degradación por la ureasa que se encuentra en las bacterias intestinales. ácido acetohidroxámico se encontró en el suero de tres pacientes de leucemia que reciben hidroxiurea y puede formarse a partir de hidroxilamina resultante de la acción de la ureasa en la hidroxiurea. La excreción excreción de la hidroxiurea en los seres humanos es probable que un proceso renal lineal de primer orden. Poblaciones especiales Geriátrica, género, raza No hay información disponible acerca de las diferencias farmacocinéticas debidas a la edad, sexo o raza. están disponibles en pacientes pediátricos tratados con hidroxiurea pediátricos No hay datos farmacocinéticos. Insuficiencia renal Dado que la excreción renal es una vía de eliminación, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de la hidroxiurea en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes adultos con enfermedad de células falciformes, un estudio abierto, no aleatorizado, de dosis única, estudio multicéntrico se realizó para evaluar la influencia de la función renal en la farmacocinética de la hidroxiurea. Los pacientes en el estudio con renal juego normal función (creatinina CrCl 60 ml / min (o ESRD) fue de aproximadamente 64 mayor que en pacientes con función renal normal. Los resultados sugieren que la dosis inicial de hidroxiurea debe ser reducida cuando se utiliza para tratar a pacientes con insuficiencia renal. (Ver PRECAUCIONES y dOSIS y ADMINISTRACIÓN.) se recomienda un control cuidadoso de los parámetros hematológicos en estos pacientes. insuficiencia hepática no hay datos que apoyan una orientación específica para el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. se recomienda un control cuidadoso de los parámetros hematológicos en estos pacientes. Interacciones con otros medicamentos No existen datos sobre el uso concomitante de hidroxiurea con otros fármacos en seres humanos. Animal Farmacología y Toxicología La DL50 oral de la hidroxiurea es 7330 mg / kg en ratones y 5780 mg / kg en ratas, administrado como una dosis única . en subaguda y estudios de toxicidad crónica en la rata, los hallazgos patológicos más consistentes fueron una aparente leve a moderada hipoplasia de la médula ósea, así como la congestión pulmonar y manchas en los pulmones relacionada con la dosis. En los niveles de dosificación más altos (1,260 mg / kg / día durante 37 días, a continuación, 2,520 mg / kg / día durante 40 días), atrofia testicular con la ausencia de la espermatogénesis se produjo en varios animales, se observó daño celular hepático con metamorfosis graso. En el perro, la depresión leve a la médula ósea marcada fue un hallazgo constante, excepto en los niveles de dosis más bajas. Además, a las dosis más altas (140 a la 420 mg ó 140 a la 1260 mg / kg / semana dada 3 o 7 días por semana durante 12 semanas), retraso del crecimiento, levemente mayor de los valores de glucosa en sangre, y no se encontraron hemosiderosis del hígado o del bazo se observó detención espermatogénica reversible. En el mono, se encontró que la depresión de la médula ósea, la atrofia linfoide del bazo, y cambios degenerativos en el epitelio de los intestinos delgado y grueso. En los mayores, a menudo letales, las dosis (400 a 800 mg / kg / día durante 7 a 15 días), la hemorragia y la congestión se encuentra en los pulmones, el cerebro y las vías urinarias. Los efectos cardiovasculares se observaron (cambios en la frecuencia cardíaca, la presión arterial, hipotensión ortostática, cambios en el ECG) y los cambios hematológicos (hemólisis leve, ligero metahemoglobinemia) en algunas especies de animales de laboratorio a dosis que exceden los niveles clínicos. INDICACIONES Y USO respuesta tumoral significativa a Hydrea (cápsulas de hidroxiurea, USP) se ha demostrado en el melanoma, leucemia mieloide crónica resistente, y recurrente, metastásico o carcinoma inoperable en el ovario. La hidroxiurea utilizada de forma concomitante con la terapia de irradiación es para uso en el control local de célula primaria escamosas (epidermoide) carcinomas de cabeza y cuello, excluyendo el labio. Contraindicaciones La hidroxiurea está contraindicado en pacientes con depresión marcada de la médula ósea, es decir, leucopenia (100.000), o anemia severa. HydrEA está contraindicado en pacientes que han demostrado hipersensibilidad previa a la hidroxiurea o cualquier otro componente de su formulación. ADVERTENCIAS El tratamiento con hidroxiurea no debe iniciarse si la función de la médula ósea se deprime notablemente (véase Contraindicaciones). supresión de médula ósea puede ocurrir, y leucopenia es generalmente la primera y más común manifestación. Trombocitopenia y anemia se producen con menos frecuencia y rara vez se ven sin leucopenia anterior. Sin embargo, la recuperación de la mielosupresión es rápida cuando se interrumpe el tratamiento. Debe tenerse en cuenta que la depresión de la médula ósea es más probable en pacientes que han recibido previamente radioterapia o citotóxico cáncer de agentes quimioterapéuticos hidroxiurea debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Los pacientes que han recibido terapia de irradiación en el pasado pueden tener una exacerbación del eritema post-irradiación. En los pacientes infectados por el VIH durante el tratamiento con hidroxiurea y didanosina, con o sin estavudina, se han producido pancreatitis fatal y no fatal. Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática con resultado de muerte se han reportado durante la vigilancia post-comercialización en pacientes infectados por el VIH tratados con hidroxiurea y otros agentes antirretrovirales. alteraciones hepáticas mortales fueron reportados con mayor frecuencia en los pacientes tratados con la combinación de hidroxiurea, didanosina y estavudina. Esta combinación debe ser evitado. La neuropatía periférica, que fue grave en algunos casos, se ha informado en pacientes infectados por el VIH que recibieron hidroxiurea en combinación con agentes antirretrovirales, incluyendo didanosina, con o sin estavudina. La anemia severa debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con hidroxiurea. anomalías eritrocitarias: eritropoyesis megaloblástica, que es autolimitante, se ven a menudo temprano en el curso de la terapia con hidroxiurea. El cambio morfológico se asemeja a la anemia perniciosa, pero no está relacionado con la vitamina B 12 o deficiencia de ácido fólico. La hidroxiurea también puede retrasar aclaramiento de hierro en plasma y reducir la tasa de utilización del hierro por los eritrocitos, pero no parece alterar el tiempo de supervivencia de células rojas de la sangre. Los pacientes ancianos pueden ser más sensibles a los efectos de la hidroxiurea, y pueden requerir un régimen de dosis más baja (ver Precauciones: Uso geriátrico). En los pacientes que recibieron hidroxiurea a largo plazo para los trastornos mieloproliferativos, tales como policitemia vera y trombocitemia, se ha informado de leucemia secundaria. Se desconoce si este efecto leucomogénico es secundaria a la hidroxiurea o asociados con los pacientes de enfermedades subyacentes. toxicidades cutáneas de vasculitis, incluyendo vasculitis ulceraciones y gangrena, han ocurrido en pacientes con trastornos mieloproliferativos durante la terapia con hidroxiurea. Estas toxicidades de vasculitis se informó con mayor frecuencia en pacientes con una historia de, o está recibiendo actualmente, la terapia con interferón. Debido a los resultados clínicos potencialmente graves para las úlceras cutáneas vasculitis reportados en pacientes con enfermedades mieloproliferativas, hidroxiurea debe interrumpirse si ulceraciones cutáneas de vasculitis se desarrollan y agentes alternativos citorreductora debe iniciarse como se indica. Mutagénesis y Carcinogénesis La hidroxiurea es genotóxico en una amplia gama de sistemas de prueba y por lo tanto se presume que es un carcinógeno humano. En los pacientes que recibieron hidroxiurea a largo plazo para los trastornos mieloproliferativos, tales como policitemia vera y trombocitemia, se ha informado de leucemia secundaria. No se sabe si este efecto es provocar leucemia secundaria a la hidroxiurea o se asocia con los pacientes de la enfermedad subyacente. El cáncer de piel también se ha reportado en pacientes que recibieron hidroxiurea a largo plazo. No se han realizado estudios convencionales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de hidroxiurea. Sin embargo, la administración intraperitoneal de 125 a 250 mg / kg hidroxiurea (alrededor de 0,6-1,2 veces la dosis máxima recomendada diaria oral humana en mg / m2) tres veces por semana durante 6 meses a ratas hembras aumentó la incidencia de tumores mamarios en ratas supervivientes a 18 meses, en comparación con el control. La hidroxiurea es mutagénica in vitro para bacterias, hongos, protozoos y células de mamíferos. La hidroxiurea es clastogénica in vitro (células de hámster, linfoblastos humanos) e in vivo (ensayo de SCE en roedores, el ensayo de micronúcleo de ratón). La hidroxiurea provoca la transformación de células de embrión de roedor a un fenotipo tumorigénico. Drogas de embarazo que afectan a la síntesis de ADN, tales como hidroxiurea, pueden ser agentes mutagénicos potenciales. El médico debe considerar cuidadosamente esta posibilidad antes de administrar este medicamento a pacientes masculinos o femeninos que pueden contemplar la concepción. Hydrea puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La hidroxiurea ha demostrado ser un potente teratógeno en una amplia variedad de modelos animales, incluyendo ratones, hámsters, gatos, cerdos miniatura, perros y monos a dosis dentro de 1 veces de la dosis humana determinado en una base de mg / m 2. La hidroxiurea es embriotóxico y causa malformaciones fetales (huesos craneales osificación parcial, ausencia de las cuencas de los ojos, hidrocefalia, esternón bífidas, ausencia de vértebras lumbares) a 180 mg / kg / día (aproximadamente 0,8 veces la dosis máxima recomendada diaria en humanos sobre una base de mg / m2 base) en ratas y de 30 mg / kg / día (aproximadamente 0,3 veces la máxima dosis diaria humana recomendada en mg / m2) en conejos. Embriotoxicidad se caracterizó por una disminución de la viabilidad fetal, reducido tamaño de las crías, y retrasos en el desarrollo. La hidroxiurea atraviesa la placenta. Las dosis únicas de 375 mg / kg (aproximadamente 1,7 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos sobre una base de mg / m2) en ratas provocaron un retraso del crecimiento y el deterioro de la capacidad de aprendizaje. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidos para evitar quedarse embarazada. PRECAUCIONES terapia con hidroxiurea general requiere una estrecha supervisión. El estado completo de la sangre, incluyendo el examen de la médula ósea, si está indicado, así como la función renal y la función hepática debe ser determinado antes de, y en varias ocasiones durante el tratamiento. La determinación de la concentración de hemoglobina, cuenta de leucocitos totales y el recuento de plaquetas se debe realizar al menos una vez a la semana durante todo el curso de la terapia con hidroxiurea. Si el recuento de glóbulos blancos disminuye a menos de 2500 / mm 3. o el recuento de plaquetas a menos de 100.000 / mm 3. El tratamiento debe ser interrumpido hasta que los valores se elevan significativamente a los niveles normales. La anemia grave, si se produce, debe ser administrado sin interrumpir la terapia con hidroxiurea. La hidroxiurea debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción renal marcada. (Ver Farmacología clínica:. Poblaciones especiales y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) La hidroxiurea no está indicado para el tratamiento de la infección por el VIH, sin embargo, si los pacientes infectados por el VIH son tratados con hidroxiurea, y, en particular, en combinación con didanosina y / o estavudina, una estrecha vigilancia en busca de signos y síntomas de la pancreatitis se recomienda. Los pacientes que desarrollen signos y síntomas de la pancreatitis deben suspender de forma permanente el tratamiento con hidroxiurea. (Ver Advertencias y reacciones adversas.) Un mayor riesgo de hepatotoxicidad, que puede ser fatal, puede ocurrir en pacientes tratados con hidroxiurea, y, en particular, en combinación con didanosina y estavudina. Esta combinación debe ser evitado. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad véase Advertencias para la carcinogénesis y mutagénesis información. Deterioro de la fertilidad: La hidroxiurea administrado a ratas macho a 60 mg / kg / día (aproximadamente 0,3 veces la máxima dosis diaria humana recomendada en mg / m2) produce atrofia testicular, disminución de la espermatogénesis, y redujo significativamente su capacidad de fecundar a las hembras. Embarazo Embarazo Categoría D. (Ver ADVERTENCIAS.) Lactancia: La hidroxiurea es excretado en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves con hidroxiurea, una decisión debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Uso pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Uso geriátrico: Los pacientes ancianos pueden ser más sensibles a los efectos de la hidroxiurea, y pueden requerir un régimen de dosis menor. Esta droga se sabe que se excreta por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con función renal alterada. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a padecer disfunción renal, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis, y puede ser útil para controlar la función renal (ver Dosis y administración: Insuficiencia renal). No se han realizado estudios de interacciones de drogas prospectivos sobre el potencial de hidroxiurea para interactuar con otros medicamentos. El uso concomitante de hidroxiurea y otros agentes mielosupresores o radioterapia puede aumentar la probabilidad de depresión de la médula ósea o de otros eventos adversos. (Ver ADVERTENCIAS y REACCIONES ADVERSAS). Dado que la hidroxiurea puede elevar el nivel de ácido úrico en suero, ajuste de la dosis de la medicación uricosúrica puede ser necesario. Información para los pacientes Hydrea es un medicamento que se debe manipular con cuidado. Las personas que no están tomando Hydrea no deben ser expuestos a ella. Para disminuir el riesgo de exposición, use guantes desechables al manipular HydrEA o botellas que contienen HydrEA. manejo HydrEA cualquier persona debe lavarse las manos antes y después del contacto con la botella o cápsulas. Si se derrama el polvo de la cápsula, debe limpiarse inmediatamente con una toalla húmeda desechable y se desecha en un recipiente cerrado, tal como una bolsa de plástico. El medicamento debe mantenerse alejado de los niños y animales domésticos. Póngase en contacto con su médico para obtener instrucciones sobre cómo deshacerse de las cápsulas obsoletos. Las reacciones adversas notificadas reacciones adversas son la depresión de la médula ósea (leucopenia, anemia y trombocitopenia), síntomas gastrointestinales (estomatitis, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento), y reacciones dermatológicas tales como erupción maculopapular, ulceración de la piel, la piel dermatomiositis-como cambios, eritema periférica y facial. Hiperpigmentación, atrofia de la piel y las uñas, descamación, pápulas y violetas se han observado en algunos pacientes después de varios años de terapia de mantenimiento diario a largo plazo con Hydrea. El cáncer de piel ha sido reportado. toxicidades cutáneas de vasculitis, incluyendo vasculitis ulceraciones y gangrena, han ocurrido en pacientes con trastornos mieloproliferativos durante la terapia con hidroxiurea. Estas toxicidades de vasculitis se informaron con mayor frecuencia en pacientes con un historial de, o está recibiendo actualmente, la terapia con interferón (ver Advertencias). se ha informado de la disuria y la alopecia. Las dosis altas pueden producir somnolencia moderada. trastornos neurológicos se han producido y se han limitado a dolor de cabeza, mareos, desorientación, alucinaciones y convulsiones. Hydrea puede provocar un deterioro temporal de la función tubular renal acompañada de elevaciones de ácido úrico en suero, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina. bromsulphalein anormal (BSP) de retención ha sido reportado. Fiebre,,,, también se han reportado escalofríos malestar edema astenia y elevación de las enzimas hepáticas. Las reacciones adversas observadas con hidroxiurea combinada y la terapia de irradiación son similares a los reportados con el uso de la hidroxiurea o tratamiento de radiación sola. Estos efectos incluyen, principalmente, depresión de la médula ósea (anemia y leucopenia), irritación gástrica, y mucositis. Casi todos los pacientes que recibieron un curso adecuado de la hidroxiurea combinada y la terapia de irradiación demostrarán leucopenia concurrente. depresión plaquetas (100.000 células / mm 3) se ha producido en presencia de leucopenia marcada. Hydrea puede potenciar algunas reacciones adversas generalmente observados con irradiación sola, tales como molestias gástricas y mucositis. La asociación de hidroxiurea con el desarrollo de reacciones pulmonares agudas que consisten en infiltrados pulmonares difusos, se ha reportado fiebre y disnea. fibrosis pulmonar también ha sido reportado. En los pacientes infectados por el VIH que recibieron hidroxiurea en combinación con agentes antirretrovirales, en particular, didanosina más estavudina, pancreatitis fatal y no fatal y hepatotoxicidad, y neuropatía periférica grave han sido reportados. Los pacientes tratados con hidroxiurea en combinación con didanosina, estavudina e indinavir en el estudio ACTG 5025 mostraron una disminución media de las células CD4 de aproximadamente 100 / mm 3 (véase Advertencias y precauciones). Toxicidad mucocutánea La sobredosis aguda ha sido reportada en pacientes que recibieron hidroxiurea en dosificaciones varias veces la dosis terapéutica. También se han observado dolor, eritema violeta, edema en palmas y plantas de los pies, seguido de la ampliación de las manos y los pies, hiperpigmentación generalizada severa de la piel, y estomatitis. Procedimientos de dosificación y la administración de manipulación y eliminación de los fármacos citotóxicos adecuada deben ser considerados. Una serie de pautas sobre este tema han sido publicadas. 1-4 para minimizar el riesgo de la exposición cutánea, siempre guantes impermeables al manipular botellas que contienen cápsulas HydrEA. no se deben abrir las cápsulas HydrEA. El personal debe evitar la exposición a las cápsulas trituradas o abiertas. Si se produce el contacto con cápsulas trituradas o abiertos, lavar inmediatamente y meticulosamente. Más información está disponible en las referencias citadas a continuación. Debido a la rareza de melanoma, leucemia mielocítica crónica resistente, carcinoma del ovario, y carcinomas de cabeza y cuello en pacientes pediátricos, no se han establecido los regímenes de dosificación. Todo dosis debe basarse en el peso del paciente real o ideal, el que sea menor. El uso simultáneo de Hydrea con otros agentes mielosupresores puede requerir un ajuste de la dosis. Terapia Intermitente Tumores Sólidos 80 mg / kg administrados por vía oral en una sola dosis cada tercer día CÓMO Referencias SUMINISTRADO